作者，Evil Genius
开工了，兄弟们。
我是努力搞钱，大家是努力搞科研，准确的讲，这是双赢的局面。
今日参考文献
这是为外显子（单细胞空间）分析部分，发表文章做准备。
大家分析单细胞空间找突变的时候可能抓不到重点，那么我们国人的人群高频突变位点和基因，将会给大家很好的答案。
了解中国癌症基因的突变频率对于减轻全球健康负担至关重要。将11948例癌症患者的肿瘤流行病学统计数据与癌症基因突变率相结合，以确定其在中国癌症患者队列中的加权比例。TP53(51.4%)、LRP1B(13.4%)、PIK3CA(11.6%)、KRAS(11.1%)、EGFR(10.6%)和APC(10.5%)是中国最易发生突变的癌症基因。
知识积累
- 2020年，全世界估计有1 930万新发癌症病例和1 000万癌症死亡。中国以460万新发病例和300万癌症死亡人数排名第一，占全球新诊断病例的24%和癌症死亡人数的30%。
- 基因组测序为肿瘤发生中涉及的基因突变提供了一个越来越全面的视角，并为个性化癌症治疗的发展铺平了道路。此外，跨国比较对于确定种族或地区偏见突变癌症基因的差异至关重要。在最近的一项美国泛癌症研究中，TP53(34.5%)、PIK3CA(13.5%)、LRP1B(13.1%)、KRAS(10.5%)、APC(10.1%)、FAT4(9.5%)、KMT2D(9.2%)、KMT2C(9.1%)、BRAF(7.7%)和ARID1A(7.0%)被确定为美国人群中最常见的突变癌症基因。
中国癌症基因突变的患病率
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发现TP53(51.4%)、LRP1B(13.4%)、PIK3CA(11.6%)、KRAS(11.1%)、EGFR(10.6%)和APC(10.5%)是中国癌症患者中最易发生突变的癌症基因。
中美两国癌症基因突变率的比较
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在中国(51.4%)和美国(34.0%)，突变最多的癌症基因是TP53。其余癌基因的突变率在两国人群中都相对较低，多数频率在10%以下，中美两国癌基因的总体突变率大致相当。
来自中国和美国队列的top突变癌症基因
在中国和美国鉴定出三种突变模式
- TP53、KRAS、PIK3CA、APC、PTEN和BRAF在分析的大多数癌症类型中经常发生突变。
- TP53是一种肿瘤抑制基因，是几乎所有癌症中最常见的突变基因。
- TP53在中国和美国的泛癌症数据集中具有最高的突变率，并且在18种最常见癌症的近一半中是最高的突变癌基因。
- 一项对103例中国LUAD的基因组分析显示，EGFR(50%)和TP53(51%)是主要突变基因，EGFR和TP53共突变往往比单独携带EGFR突变的患者预后更差。
- KRAS/TP53基因簇在中国和美国的PAAD队列中排名最高。先前的研究表明，KRAS、TP53、CDKN2A和SMAD4是在胰腺癌中发现的四个主要驱动基因。在这四种驱动突变中，KRAS和CDKN2A的基因改变被认为是胰腺肿瘤发生的早期事件。
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研究人员对来自中国和美国人群的18种癌症类型中的前50个基因进行了重叠，以确定两国人群之间的共同突变基因率。研究发现，在两种人群的18种癌症类型中，前50个突变基因之间存在很大差异，前50个基因中的常见突变基因率在28%到100%之间。GACA(100%)、COCA(84%)、LUSC(78%)、LUAD(70%)、UCEC(70%)和BLCA(64%)是常见突变率最高的6种癌症。PTC组(28%)和SKCM组(36%)的发病率最低。可以假设，如果两个人群之间共享相同的驱动基因突变，那么导致致癌的机制将是相似的。
中国和美国EGFR和TP53突变率的比较
- TP53是在中国和美国癌症患者人群中发现的最多的突变癌症基因。
- 结合相应的癌症流行病学数据，中国癌症患者人群中TP53突变率升高的主要原因是LUSC_CN、GACA_CN、ESCC_CN、LIHC_CN和LUAD_CN中TP53的突变率较高
- 中国癌症患者EGFR突变率为10.6%，高于美国加权泛癌(3.1%)估计值。
- 美国患者的KRAS突变率(男性非吸烟者除外)高于中国患者，无论性别或吸烟状况如何，中国患者的EGFR突变率均高于美国患者
- 中国LUAD女性非吸烟者(70.7%)的EGFR突变率最高
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此外，观察到CN-LUAD患者的EGFR累积突变率(226.9%)远高于美国(111.8%)。对于KRAS, CN(49.4%)和U.S.(58.9%)的累积突变率几乎相当。
CN和US LUAD, SKCM和PTC的病因
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癌症体细胞突变在很大程度上是与DNA复制密切相关的修复过程的产物。突变特征的独特模式表明这些复制和修复过程在肿瘤发育过程中持续存在
讨论
- 癌变是一个动态的复杂过程，由遗传易感性和环境因素的相互作用引起，导致不同种族和地理的不同表型。据估计，有近140种驱动基因导致癌症的发展。普遍接受的共识是，癌症的发生和发展是由于2到8个关键驱动基因的改变。TP53是人类肿瘤抑制基因中最常见的突变，在TP53中观察到具有压倒性致癌性的驱动突变。这意味着基于驱动突变簇的癌症分类，如那些包含TP53突变的，是识别可能从靶向基因治疗中获益最多的肿瘤的可靠方法。此外，对于某种癌症，人群之间共享的顶级突变癌症基因可能表明有共同的病因。然而，群体水平突变谱在基因构成和突变频率方面的可变性可能表明驱动致癌的不同机制。
- 在中国和其他东亚国家，30%-50%的LUAD患者存在EGFR突变。相比之下，EGFR突变率仅在美国和其他地区8%-21%的LUAD患者中观察到。在没有吸烟史的亚洲女性LUAD患者中，EGFR突变的发生率为59.4%。另一方面，KRAS突变在6%-11%的中国LUAD中发现，而在美国和其他人群中为25%-33%。然而，中国(36%-51%)和美国(46%)LUAD队列的TP53突变率几乎相等。在EAS队列中，TP53和LRP1B突变是同时发生的，而KRAS和EGFR突变是相互排斥的10。此外，综合基因组分析表明，EGFR和TP53突变通常发生在全基因组加倍和大多数局部体细胞拷贝数改变之前。EGFR和TP53的共突变与LUAD患者的低生存率相关，这部分归因于其肿瘤的侵袭性，从而突出了这两种驱动突变在EGFR突变的EAS LUAD人群中的关键作用。综上所述，含有EGFR和TP53突变的LUAD在EAS女性非吸烟者中富集，而大多数具有TP53和KRAS突变的LUAD往往发生在欧洲血统的男性吸烟者中。